Le coupé quatre portes Mercedes CLS bénéficie d'un design affiné au look plus sportif.

La partie avant affiche de nouvelles calandres et de nouveaux pare-chocs exprimant plus fortement le dynamisme du coupé quatre portes CLS.

Les modèles Avantgarde et AMG Line reçoivent une nouvelle calandre. Les caractéristiques particulières de cette calandre sont le motif Mercedes-Benz (un motif étoilé tridimensionnel avec des surfaces chromées brillantes), une lamelle en noir brillant avec insert chromé et l'étoile Mercedes intégrée.

Le modèle d'entrée de gamme Avantgarde est doté d'une nouvelle jupe avant avec des prises d'air distinctives, deux lamelles latérales de chaque côté et un splitter avant en chrome argenté. La jupe arrière est dotée d'un insert noir en forme de diffuseur et d'une baguette décorative chromée argentée.

Equipé de l'AMG Line Extérieur, le CLS se distingue par une jupe avant spécifique à AMG avec bordure centrale inférieure du pare-chocs avant dans le ton noir, un splitter avant en chrome argenté, des prises d'air sportives et distinctives avec barres verticales et ailettes aérodynamiques en noir brillant. Parmi les autres caractéristiques, citons les garnitures de bas de caisse AMG sur les côtés et le déflecteur AMG sur le couvercle du coffre.

L'intérieur embarque des combinaisons de cuir et d'inserts décoratifs supplémentaires ainsi qu'un volant multifonctionnel redessiné en cuir Nappa. Les branches arborent une finition noir brillant avec une bordure en chrome argenté, les palettes de changement de vitesse sont chromées argentées.

Le volant utilise le principe capacitif pour détecter les mains du conducteur. La couronne du volant comporte un coussin capteur à deux zones. Les capteurs situés sur l'avant et l'arrière de la couronne détectent si le conducteur tient le volant.

Outre les modèles essence CLS 350, CLS 450 4MATIC et CLS 53 4MATIC plus et diesel CLS 220 d et CLS 400 d 4MATIC, on retrouve sous le capot du coupé quatre portes Mercedes CLS un moteur diesel CLS 300 d 4MATIC  de dernière génération avec alterno-démarreur intégré.

Le CLS 300 d 4MATIC dispose d'une motorisation diesel semi-hybride. Le moteur diesel quatre cylindres est équipé d'un alterno-démarreur intégré et d'un réseau de bord de 48 V. Sa puissance est de 195 kW, plus 15 kW de boost électrique. La motorisation diesel semi-hybride bénéficie de la récupération d'énergie et d'un mode croisière une fois le moteur coupé. L'électrification permet également l'utilisation d'un compresseur frigorifique électrique pour la climatisation.

Pour le post-traitement des gaz d'échappement, le moteur diesel 4 cylindres utilise un catalyseur accumulateur de NOx à proximité du moteur pour une réduction des oxydes d'azote, un filtre à particules diesel (avec revêtement spécial pour un abaissement des quantités d'oxydes d'azote), un catalyseur SCR (Réduction sélective catalytique ; avec injection d'une dose précise d'AdBlue), et un catalyseur SCR supplémentaire dans le soubassement du véhicule avec injection séparée d'une dose précise d'AdBlue.

Le restylage du CLS à l'été 2020 s'est concentré sur l'actualisation des systèmes d'aide à la conduite.

Le CLS est équipé de série du freinage d'urgence assisté actif qui peut empêcher une collision ou en réduire la gravité dans de nombreuses situations grâce au freinage autonome. Le système peut freiner et même éviter certaines collisions, y compris contre des véhicules immobiles et des piétons traversant la chaussée, selon la situation et aux allures préconisées en ville.

Une série d'autres fonctions Intelligent Drive peuvent être en outre commandées en option via le Pack Assistance à la conduite.

Parmi ces fonctions figure l'assistant de limitation de vitesse actif avec réaction à la modification de la limitation de la vitesse, à partir de données cartographiques, mais aussi d'informations fournies par l'assistant de signalisation routière sur des changements de limitation de vitesse.

La dotation comprend également une adaptation de la vitesse basée sur un itinéraire avant les virages, les ronds-points, les péages et les intersections en T détectés, ainsi que les bifurcations/sorties d'autoroutes/voies rapides.

Si l'assistant de régulation de distance Distronic actif avec adaptation de la vitesse basée sur l'itinéraire est activé, la CLS est capable de réagir aux données du service Live Traffic Information.

Avec le Pack Assistance à la conduite Plus, l'assistant d'encombrements actif peut gérer de manière pratiquement autonome et avec une disponibilité maximale les fonctions de maintien de la trajectoire et de la distance de sécurité jusqu'à une vitesse d'environ 60 km/h dans les embouteillages autoroutiers, sur la base des marquages au sol détectés. Le véhicule peut redémarrer automatiquement jusqu'à une minute après son arrêt total. Sur les routes à plusieurs voies, l'assistant directionnel actif peut aider le conducteur à s'écarter pour laisser passer les secours grâce à la fonction de voie d'urgence. Sur autoroute, le véhicule circulant à une vitesse inférieure à 60 km/h s'oriente par rapport aux véhicules qui l'entourent et aux marquages au sol détectés.

L'assistant de stationnement actif avec Parktronic et caméras panoramiques permet des manœuvres de stationnement automatiques. Le système aide le conducteur à rechercher et sélectionner des places de stationnement adéquates, ainsi qu'à se garer et à ressortir des emplacements, aussi bien en créneau et en bataille que dans des garages (si le véhicule a été stationné automatiquement). Le CLS est en mesure de détecter et d'utiliser les espaces de stationnement qui, sur des places de grande dimension, sont uniquement marquées comme surfaces utilisables. Les caméras panoramiques diffusent une image encore plus réaliste sur l'écran multimédia, y compris une vue latérale élargie. Lors de la sortie des places de stationnement, le système peut prévenir de la présence de véhicules traversant la chaussée à l'arrière de la voiture et, en cas de doute, freiner.

Le système d'infodivertissement MBUX (Mercedes-Benz User Experience) a également été amélioré sur le CLS à l'été 2020.

Le CLS est équipé de série de deux grands écrans au format 10,25 pouces/26 cm juxtaposés pour un effet écran large.

Deux écrans au format 12,3 pouces/31,2 cm sont disponibles en option.

Les informations présentées sur les écrans haute définition de l'écran conducteur et de l'écran central sont faciles à déchiffrer.

L'assistant intérieur MBUX (option) permet de piloter de manière intuitive différentes fonctions confort et MBUX, notamment grâce à la reconnaissance de certains mouvements.

Plus de 450 000 CLS ont été vendus de par le monde depuis le lancement de la première génération en 2004 par la marque de Stuttgart.

En 2020, la Chine était le premier marché du coupé CLS, suivie de la Corée du Sud, des Etats-Unis et de l'Allemagne.

Le coupé quatre portes CLS sera lancé chez les distributeurs Mercedes en juillet 2021.